Тосушту дары (AD дары) талапкер: J147, CMS121, CAD31
Alzheimer жана Geroprotectors кандай (GNPs)
Альцгеймер - акыл-эс кемчилигинин эң көп тараган себеби, эс тутум, ой жүгүртүү жана жүрүм-турум менен байланышкан көйгөйлөрдү жаратуучу акыл-эс бузулуунун бир түрү. Симптомдор, адатта, жай өнүгүп, убакыттын өтүшү менен күчөп, күнүмдүк иштерге тоскоолдук кылгандай катуу болуп калат.Альцгеймер оорусу 60 пайыздан ашыгын акылдыгы иштердин пайызын 80 үчүн. Ал эми карылык тосушту оорусу (AD) жана анын ичинде рактын да, көп оорулар боюнча зор коркунуч болуп саналат.
Geroprotectors, Карылыкка жана курактык оорулардын негизги себебин таасир этет, ошентип, жаныбарлардын өмүрү узартууга багытталган senotherapeutic болуп саналат. Болумушту Ламур изилдөө азыр AD дары талапкерлер жана чычкандар менен карылык жайлатып Бул кошундуларда, ат geroneuroprotectors уникалдуу подкласс (GNPs) аныктады.
Альцгеймер оорусунун себеби
Изилдөөчүлөр Альцгеймер оорусунун бирден-бир себеби жок деп эсептешет. Альцгеймер оорусу менен кантип ооруйсуз? Оору, сыягы, генетика, жашоо образы жана айлана-чөйрө сыяктуу бир нече факторлордон улам пайда болот. Окумуштуулар Альцгеймер оорусун жогорулатуучу факторлорду аныкташты. Кээ бир тобокелдик факторлорун - жаш курагын, үй-бүлөлүк тарыхын жана тукум куучулукту - өзгөртүү мүмкүн эмес, бирок пайда болгон далилдер биз таасир эте турган башка факторлор дагы болушу мүмкүн деп божомолдоодо.
-AGE
Альцгеймердин эң чоң белгилүү тобокелдик фактору - жаш курактын өсүшү, бирок Альцгеймер карылыктын кадимки бөлүгү эмес. Курак тобокелчиликти көбөйтсө да, Альцгеймердин түздөн-түз себеби эмес.
Ооруга чалдыккан адамдардын көпчүлүгү 65 жаштан жогору. 65 жаштан кийин, Альцгеймердин коркунучу беш жылда эки эсе көбөйөт. 85 жаштан кийин, коркунуч үчтөн бирине жетет.
-Үй бүлөөтарыхы
Дагы бир күчтүү коркунуч болуп үй-бүлөлүк тарыхы болуп саналат. Тосушту менен ата-эне, бир тууган же карындашыбыз бар адамдар ооруга туш келүү мүмкүндүгү болуп саналат. бир үй-бүлө мүчөсү, эгерде тобокелдик көбөйүп оору бар.
-Genetics (тукум куучулук)
Илимпоздор гендердин тосушту катышып жатканыбызды билебиз. тобокелдик гендерди жана белгилөө гендерди: ген эки категориялары адамдын оорусунун жарасы да таасир этет.
жарымтегерек жаракат
Баштын жаракат алышы менен келечектеги акыл-эс бузулуу коркунучунун ортосунда байланыш бар. Коопсуздук курун байлап, спорт менен машыгып жатканда туулга кийип, үйүңүзгө "жыгылбай", мээни коргоңуз.
-Heart-башчысы байланыш
күчтүү далилдер Кээ бир жүрөк соолугуна мээ ден соолугуна шилтемелер. Бул байланыш мээ кан тамырларынын дененин бай тармактардын бири менен азыктанган болсо, анткени, мааниси, жана жүрөк мээге бул кан тамырлар аркылуу кан жеткирүүдө үчүн жооптуу болуп саналат.
Тосушту дары (AD дары) талапкер: J147, CMS121, CAD31
Бүгүнкү күндө Альцгеймер биомедициналык изилдөөлөрдүн башында турат. Окумуштуулар Альцгеймер оорусунун жана башка кем акылдыгынын мүмкүн болушунча көп аспектилерин ачуунун үстүндө иштеп жатышат. Айрым укмуштуу прогресс Альцгеймердин мээге кандай таасир этерин ачыктады. Жакшыраак түшүнүү жаңы дарылоолорго алып келет деген үмүт. Учурда дүйнө жүзү боюнча көптөгөн ыкмалар иликтенүүдө.
Салмагы жоготуу дары 2,4-Dinitrophenol (DNP) бодибилдинг менен пайда
Ламур анын Уюлдук Нейробиология лабораториясы дарылык касиетке көрсөттү өсүмдүктөрдүн табылган эки химикаттар менен баштаган: fisetin, жашылчаларды жана жемиштерди, ошондой эле curcumin алынган табигый продукт, Карри татымалын, куркума келген. Алардын ичинен, команда үч синтезделет AD дары талапкерлер эскирип мээ менен байланышкан бир нече ууландыргычтыктын тартып нейрондорду коргоп, алардын жөндөмдүүлүгүнө негизделет. лаборатория бул үч синтетикалык талапкерлер (CMS121, CAD31 катары белгилүү жана экенин көрсөткөн J147), Ошондой эле fisetin жана curcumin катары картайышынын молекулярдык белгилерин, ошондой эле кем акылдыгы алдын-ала кыскарган, ошондой эле чычкандар же чымындар медианасы аяктап узартылат.
Маанилүүсү, топ бул AD дары талапкерлер жүргүзгөн молекулалык жолдору көптөгөн жаныбарлардын өмүрү узартуу белгилүү эле эки башка, ошондой эле изилденип синтетикалык бирикмелер бар экенин көрсөттү. Ушул себептен улам, жана алардын мурдагы изилдөөлөрдүн жыйынтыгы боюнча, команда fisetin, curcumin үч AD дары талапкер болуу geroneuroprotectors аныктамасына ылайык дейт.
Лабораторияда башка изилдөөлөр бул кошулмалар мээнин сыртында органдарга таасирин барбы же жокпу аныктоо керек. "Бул дарылар мисалы, бөйрөк иш алып баруу жана жалпы булчуң ден соолугуна башка дене системалары үчүн пайда болсо, алар менен мамиле же карылык оорулардын алдын алуу үчүн кошумча жолдор менен колдонулушу мүмкүн", Шуберт дейт.
- Альцгеймер дары (AD дары) талапкерлер: J147
Curcumin, Индия татымалын, Карри куркума негизги бөлүгүн, бир Йорктогу Эл аралашма сезгенүүнү азайтат, ROS өндүрүштү, amyloid ууландыргычтыкка жана excitotoxicity жана Ад грызун моделдер абдан натыйжалуу. Бирок, curcumin өтө төмөн neurotrophic ишин, начар биожеткиликтүүлүгүн жана начар мээ penetrance жазыла элек. curcumin боюнча neurotrophic ишин жана зат алмашуу туруктуулугун жогорулатуу үчүн, биз SAR кууп каттамды химия, ошол эле учурда, анын биологиялык иш анын организмден жана жактарын жогорулатуу, ал эми дары-дармек менен касиеттерин жакшыртуу үчүн колдонулат. Башында curcumin жогорку туруксуз diketo системасы CNB-001 чыгарууга пиразол өзгөртүлгөн, curcumin үстүнөн жакшыртылган туруктуулук жана neuroprotective иш менен. CNB-001 үч phenyl шакектерге топтордун системалуу изилдөө гидроксилдик топтор жети тандоо сынамыгын боюнча иш-аракети үчүн зарыл эмес экенин көрсөттү. пиразол тиркелген phenyl шакеги эки метил топтордун толуктоо CNB-023 алып CNB-001 өркүндөөсүн организмден менен. Бирок, CNB-023 абдан lipophilic (cLogP = 7.66), жана жогорку lipophilicity менен кошундулары бир нече милдеттенмелерди алышат. lipophilicity азайтуу жана иш-аракети үчүн минималдуу структуралык талаптарды аныктоо үчүн, эки cinnamyl топтордун бири алынып жана андан ары оптималдаштыруу өтө күчтүү кичинекей молекула алып келди J147. curcumin бир тамганы аз беришет, же эч кандай иш бар, ал эми J147, CNB-5 катары тандап сынамыгын бардык 10-001 эсе кубаттуу болот. J147 өтө кубаттуу гана эмес, ошондой эле жакшы physicochemical касиеттерин (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42) бар. J147 (1146963-51-0), Ал көрүнүктүү дарылоонун натыйжалуулугун бар кадимки жаштагы жана AD моделдер көп изилденген.
Кимдир бирөө J147 коркунучтуу канцерогендүү жыпар жыттуу аминдер / гидразиндерге чейин төмөндөтүлүшү мүмкүн. Бул мүмкүнчүлүктү изилдөө үчүн, J147 метаболизминин туруктуулугу микросомаларда, чычкан плазмасында жана in vivo изилденген. Деп көрсөтүлгөн J147 (1146963-51-0) сахна өтө туруктуу болуп, жыпар жыттуу аминдер hydrazines үчүн бузулган эмес, адам, чычкан, чычкан, маймыл жана ит боор microsomes эки же үч кычкылданууга метаболиттер өзгөртүлдү деп. Бул метаболиттер коопсуздугун карап үчүн, биз үч адам боор microsomal метаболиттер синтезделет жана neuroprotection сынамыгын биологиялык иши үчүн аларды Мисирден жазалары бар. Бул метаболиттер эч уулуу жана метаболиттерди көп J147 окшош биологиялык иш бар.
- Альцгеймер дары (AD дары) талапкерлер: CMS121
CMS121 туунду болуп саналат fisetin. Акыркы бир нече жылдын ичинде биз флавоноид фисетиндин оозеки активдүү, нейропротектордук жана таанып-билүүнү жогорулатуучу CNS ооруларынын бир нече жаныбарлардын моделдеринде экендигин көрсөттүк. Фисетин түздөн-түз антиоксиданттык активдүүлүккө ээ жана стрессте GSH клетка ичиндеги деңгээлин сактай алат. Мындан тышкары, фисетин нейротрофиялык жана сезгенүүгө каршы активдүүлүккө ээ. Бул иш-аракеттердин кеңири диапазону фисетиндин көптөгөн оорулар менен байланышкан неврологиялык функциялардын жоголушун азайтуу мүмкүнчүлүгүнө ээ экендигин айгинелейт. Бирок, анын клеткалардын негизиндеги анализдердеги салыштырмалуу жогору EC50 (2-5 μM), липофилдүүлүгү төмөн (cLogP 1.24), жогорку tPSA (107) жана начар биожеткиликтүүлүк дарыга талапкер катары андан ары өнүгүү үчүн фисетинди чектеген.
кыйын, ал эми ошол эле учурда ≤ ийгиликтүү CNS дары адамдар менен көбүрөөк төп болуу үчүн анын physicochemical касиетин өзгөртүү (молекулярдык салмагы 400 нече neuroprotective жолунан fisetin менен организмден жакшыртуу болуп саналат, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) ар түрдүү ыкмалар fisetin жакшыртуу үчүн колдонулган чыгууда. биринчи айында, ар кандай гидроксилдик топтор мүмкүн кычкылдыгын / glucuronidate метаболиттер жоюу үчүн системалуу түрдө өзгөртүлдү. Экинчи мамиленин, биздин Йорктогу Эл дары ачылыш мамилени fisetin.Utilizing негизги структуралык элементтерди сактап, ошол эле учурда, биз neuroprotective oxytosis абдан күчөтүлгөн иш менен өндүрүлгөн бир катар түзүлгөн жана ал эми flavone сахна, бир quinoline өзгөрүлгөн Жүрөктүн ишемия оорусу сынамыгын ЭКУ. fisetin үч кошумча иш КПНТП камсыз кылуу, анын ичинде туунду, сакталып калган, бактериялык азайтуу ажыратуу (LPS) жасалма microglial кошулуу жана PC12 клетка чектелүүсүн, neurotrophic иш-чарасы. химиялык жана өркүндөтүүгө туунду CMS-140 жана quinolone туунду CMS-121 600 жана 400 эсе күчтүү болуп, тиешелүүлүгүнө жараша ишемия тамганы менен fisetin караганда (Figure. Ошентип, ал ширеси менен Йорктогу Эл сапаттарын сактап калууга мүмкүн Flavone кошулмаларды дары-дармек менен касиеттери.
- Альцгеймер дары (AD дары) талапкерлер: CAD31
CAD31 бир нече дененин таасиринин Бардык карылык-байланыштуу neurodegenerative оорулардын уулуу айрым окуяларды болтурбоо шартында жагымдуу болду.
CAD31 - бул адамдын эмбрионалдык өзөк клеткасынан алынган нейрон прекурсорлорунун клеткаларын, ошондой эле APPswe / PS1ΔE9 AD чычкандарынын репликациясын стимулдаштыруу жөндөмүнүн негизинде тандалган Альцгеймер оорусу (AD) дары. CAD-31ди клиникага көздөй жылдыруу үчүн анын нейропротектордук жана фармакологиялык касиеттерин аныктоо, ошондой эле АДнын чычкан моделинде терапиялык натыйжалуулугун аныктоо боюнча эксперименттер жүргүзүлгөн.
CAD31 эски мээнин байкалган ууландыргычтыктын туурап алты так нерв клеткасы сынамыгын-жылы күчтүү neuroprotective касиетке ээ. Дары-дармек жана алдын ала токсикологиялык изилдөөлөр CAD31 мээ-penetrant жана, кыязы, коопсуз экенин көрсөтүп турат. эски, симптомдук APPswe / PS1ΔE9 AD ооруларын дарылоо үлгүдө 10 кошумча ай курактагы 3 айдан баштап чычкандар менен азыктанган болсо, билдириш эс тартыштыгы жана мээнин шишип, ошондой эле көбөйүү кыскарышы байкалган кичинекей белоктор. мээ жана плазмасынан Small-молекула зат маалыматтар CAD-31 негизги таасир майлуу кислота зат алмашуусу жана сезгенүү негизги орунда турат экенин көрсөттү. ген сөздөр маалыматтарды жолу анализ CAD-31 синапс түзүү жана AD энергия метаболизм жолдору бир кыйла залакасын тийгизген экенин көрсөткөн.
жыйынтыктоо
Изилдөө тобу азыр адам клиникалык сыноолорду эки GNPs алып алууга аракет кылып жатат. fisetin туунду, CMS121, клиникалык сыноолорго баштоо FDA бекитүү үчүн зарыл болгон мал токсикологиялык изилдөөнүн азыркы учурда. curcumin туунду, J147, Жөлөк пул менен келерки жылдын башында биздин доордун үчүн клиникалык сыноолорго баштоо үчүн FDA кароосунда. топ болуучу geroprotective effects.The тергөө үчүн эн тамганы клиникалык сыноолорго салып улгайган биохимиялык белгилерин киргизүү бул AD дары талапкерлердин ачылыш кошумча аныктоо үчүн бир караганда туурадай ыкмасы катары иштелип чыккан дары ачылыш моделин текшерген деп пландап жатат GNP кошулмалар бул туура карылыкты көмөк жардам берет. Бул абдан дары азыркы учурда эч кандай шыпаа бар болгон карылык ооруларын дарылоо үчүн газ куурун кетиши мүмкүн.