Curcumin Derivative J-147 AD, карылыкка каршы, депрессиялык бузулуу (MDD)

J-147 сын-пикирлер

Куркумин - полифенол жана Куркума менен Имбирдин активдүү компоненти.Куркумин көптөгөн ооруларды айыктырууда көптөгөн пайдалуу жактары бар, бирок кан-мээ тосмосунан (BB) өтүп кетүү жөндөмүнүн начардыгынан улам, белгилүү чектөөлөр бар.

Негизинен, J147 (CAS:1146963-51-0) бул күчтүү нейрогендик жана нейропротектордук дары болуп саналган Куркумин жана Циклохексил-Бисфенол А (CBA) туундусу. Бул карылык менен байланышкан нейродегенеративдик шарттарды дарылоо максатында иштелип чыккан. J147 BBBни мээге өтүп (күчтүү) жана нейрондордун өзөк клеткаларын өндүрүшүн шартташы мүмкүн.

Альцгеймер оорусу менен бекитилген учурдагы дары-дармектерден айырмаланып, J147 ацетилхолинэстераза ингибитору да, фосфодиэстераза ингибитору да эмес, бирок кыска мөөнөттүү дарылоо менен таанып билүүнү өркүндөтөт.

Бул кызматта, биз curcumin туундусу J147 Альцгеймер оорусу (AD), негизги депрессиялык бузулуу (MDD) жана карылыкка каршы кандайча мамиле кыларын талкуулайбыз.

Мазмуну:

1. J-147 Work (Механизм) жөнүндө көбүрөөк билүү
2. J-147 ыкчам көрүү артыкчылыктары
3. J-147 Альцгеймер оорусун дарылоо (AD)
4. J-147 Карылык көйгөйүн дарылоо
5. J-147 Негизги депрессиялык ооруну (MDD) дарылоо
6. J-147 жөнүндө көбүрөөк изилдөө
7. J-147 порошогун кайдан сатып алса болот

J-147 Work (Механизм) жөнүндө көбүрөөк билүү

Салк институтунун нейробиологдору табышмактын кодун чечмейинче 2018-жылга чейин клеткага J-147 таасири табышмак бойдон калган. Препарат АТФ синтазы менен байланышуу жолу менен иштейт. Бул митохондриялык белок клеткалык энергиянын өндүрүлүшүн жөнгө салат, демек, картаюуу процессин көзөмөлдөйт, адамдын тутумундагы J-147 кошулмасынын болушу, иштебеген митохондриядан жана ATPдин ашыкча өндүрүшүнөн келип чыккан курактык уулануунун алдын алат.

J-147 иш-аракет механизми, ошондой эле NGF жана BDNF, анын ичинде ар кандай нейротрансмиттерлердин көлөмүн көбөйтөт. Мындан тышкары, ал бета-амилоиддик деңгээлде иштейт, бул Альцгеймер жана акыл-эс оорусу менен ооругандардын арасында ар дайым жогору. J-147 таасирлери Альцгеймердин өнүгүшүн басаңдатуу, эс тутумдун тартыштыгын алдын алуу жана нейрон клеткаларынын көбөйүшүн камтыйт.

J-147 ыкчам көрүү артыкчылыктары

❶ Митохондриялык функцияны жана узак жашоону жакшыртат

❷ Альцгеймер оорусунун алдын алат

❸ Эстутумду жакшыртат

❹ Мээни өстүрөт

❺ Нейрондорду коргойт

❻ Диабет диабетин жакшыртат

❼ Оору жана Невропатия менен күрөшөт

❽ Тынчсызданууну жакшырта аласыз

J-147 мамиле Альцгеймер оорусу (AD)

J-147 жана AD: Фон 

Азыркы учурда, нейродегенеративдик оорулар үчүн дары-дармектерди ачуунун негизги парадигмасы бир ооруга мүнөздүү максаттар үчүн жогорку жакындык лиганддарына негизделген. Альцгеймер оорусу (AD) үчүн, үй-бүлөлүк Альцгеймер оорусунун патологиясына ортомчу болгон амилоид бета пептиди (Эшек) көңүл бурулат. Бирок, жаш курагы биздин замандын эң чоң коркунуч фактору экендигин эске алганда, биз амилоиддик метаболизмге эмес, бир нече клетка өсүмдүктөрүнүн культуралык моделдериндеги натыйжалуулукка негизделген дары табуунун башка схемасын изилдедик. Ушул ыкманы колдонуп, биз кадимки кемирүүчүлөрдүн эс тутумун жеңилдетүүчү жана трансгендик AD AD чычкан моделинде синаптикалык белоктордун жоголушуна жана когнитивдик төмөндөшүнө жол бербеген өзгөчө күчтүү, оозеки активдүү, нейротрофтук молекуланы аныктадык.

J 147 жана AD: Чычкандар боюнча эксперименталдык туунду талдоо

КИРИШҮҮ: Көп жылдык изилдөөлөргө карабастан, өлүмгө алып келген, жаш курак менен байланышкан нейродегенеративдик оору болгон Альцгеймер (AD) оорусун өзгөртүүчү дары-дармектер жок. АДнын кемирүүчүлөрдүн моделдериндеги потенциалдуу терапевтика үчүн скрининг көбүнчө патология пайда болгонго чейин кошулмаларды тестирлөөгө негизделген, ошону менен оорунун модификацияланышына караганда оорунун алдын алууну моделдөө. Мындан тышкары, скринингге карата мындай ыкма АД бейтаптарынын клиникалык көрүнүшүн чагылдырбайт, бул жаныбарлардын моделдеринде пайдалуу деп табылган кошулмаларды клиникалык изилдөөлөрдө ооруну өзгөртүүчү кошулмаларга которууга болбой калгандыгын түшүндүрөт. Клиникага чейинки дары-дармектерди скринингге карата АДга карата жакшыраак мамиле талап кылынат.

ЫКМАЛАРЫ: Клиникалык жагдайды тагыраак чагылдыруу үчүн, патология илгерилеп калган мезгилде AD чычкандарын дарылоонун альтернативдүү стратегиясын колдондук. Улгайган (20 айлык) трансгендик AD чычкандар (APP / swePS1DeltaE9) J147 деп аталган өзгөчө күчтүү, оозеки активдүү, эс тутумду күчөтүүчү жана нейротрофиялык молекула менен азыктанган. J147 эс тутумга, амилоиддик метаболизмге жана нейропротектордук жолдорго тийгизген таасирин анализдөө үчүн когнитивдик жүрүм-турумдук анализдер, гистология, ELISA жана Western blotting колдонулган. J147 ошондой эле C57Bl / 6J чычкандарынын эс тутумунун бузулушунун скополаминдик моделинде изилденген жана донепезилге салыштырганда. J147 фармакологиясы жана коопсуздугу жөнүндө толук маалыматтар камтылган.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ: Бул жерде келтирилген маалыматтар J147 оорунун акыркы этабында жүргүзүлгөндө, когнитивдик тартыштыкты куткаруу мүмкүнчүлүгүнө ээ экендигин көрсөтөт. Эски эски чычкандарда эс тутумду өркүндөтүү J147 жөндөмү анын нейротрофиялык факторлору (нервдик өсүү фактору) жана BDNF (мээден алынган нейротрофикалык фактор), ошондой эле үйрөнүү жана эс тутум үчүн маанилүү болгон бир нече BDNF-жооп протеиндеринин индукциясы менен байланыштуу. Скополамин моделиндеги J147 менен donepezilдин салыштырып көрсөткөнү боюнча, эки кошулма кыска мөөнөттүү эс тутумду салыштырууда, ал эми J147 мейкиндик эс тутумун сактап калууда жогору турган жана экөөнүн айкалышы контексттик жана цитаталык эс тутум үчүн мыкты иштеген.

AD үчүн J-147 боюнча корутунду

J147 - бул абдан күчтүү, жаныбарларды изилдөөдө коопсуз жана оозеки түрдө активдүү болгон жаңы кошулма. J147 дароо камсыз кылуу мүмкүнчүлүгүнө байланыштуу AD дарылоочу ыктымал таануунун пайдасы, ошондой эле бул изилдөөлөрдө көрсөтүлгөндөй, симптоматикалык жаныбарлардагы оорулардын өрчүшүн токтотуп, тескерисинче, кайтарып берүү мүмкүнчүлүгү бар.

J-147 Карылык көйгөйүн дарылоо

J-147 жана Анти-каруу: Фон 

J147 менен дарыланган чычкандардын эс тутуму жана билими жакшырып, мээдеги кан тамырлар ден-соолугу жакшырып, физиологиялык өзгөчөлүктөрү жакшырды ...

Профессор Дэвид Шуберттин Салкта жайгашкан Уюлдук Нейробиология Лабораториясынын мүчөсү Антонио Куррайс: "Башында, бул дарыны Альцгеймердин 99% учуруна окшош жаныбарлардын жаңы моделинде текшерүүгө түрткү болду" дейт. «Биз мындай көрүнүштү көрөбүз деп алдын ала айткан эмеспиз Анти-каруу Эффекти, бирок J147 бир катар физиологиялык параметрлерге таянып, эски чычкандарды жаш көрүнөт ». "Акыркы 20 жылда иштелип чыккан дары-дармектердин көпчүлүгү мээнин ичиндеги амилоиддик бляшка депозиттерине багытталган (бул оорунун белгиси), эч бири клиникада натыйжалуу болгон жок" дейт Шуберт.

Бир нече жыл мурун Шуберт жана анын кесиптештери ооруну дарылоого жаңы көз караш менен мамиле кыла башташкан. Максаттуу амилоиддин ордуна, лаборатория оорунун негизги тобокелдик фактору - карылыкты нөл деп чечти. Карылыкка байланыштуу мээнин уулуулугуна каршы клеткалардын экрандарын колдонуп, алар J147 синтезделди.

Буга чейин, команда J147 эң көп колдонулган чычкан модели болгон Альцгеймердин тукум куучулук түрүнүн версиясы бар чычкандардагы эс тутумдун жана Альцгеймер патологиясынын алдын алып, ал тургай, кайтарып бере алат деп тапкан. Бирок, оорунун бул формасы Альцгеймер менен ооруган адамдардын болжол менен 1% ын түзөт. Бардыгы үчүн карылык - бул биринчи кезектеги тобокелдик фактору, дейт Шуберт. Жамаат баңгизатка талапкердин тез картайган чычкандардын тукумуна тийгизген таасирин изилдеп, акыл-эс кемтигинин адамдын жаш курагына байланыштуу бузулуусуна жакыныраак окшош болушун каалады.

J-147 жана Анти-карылык: Чычкандар боюнча эксперименталдык туунду талдоо

Бул акыркы эмгекте изилдөөчүлөр мээдеги бардык гендердин, ошондой эле тез картайып келе жаткан чычкандардын үч тобунун мээсинде жана канында зат алмашуу менен байланышкан 500дөн ашуун майда молекулалардын экспрессиясын өлчөө үчүн комплекстүү анализдерди колдонушту. Тез картайып келе жаткан чычкандардын үч тобуна жаш, бир топтом эски жана дагы бир топ эски, бирок улгайганда J147 менен азыктанган.

J147 алган эски чычкандар эс тутумда жана таанып билүү үчүн башка тесттерде жакшы иштешкен, ошондой эле күчтүү кыймылдаткыч кыймылдарын көрсөтүшкөн. J147 менен дарыланган чычкандардын мээсинде Альцгеймердин патологиялык белгилери азыраак болгон. Маанилүүсү, чычкандардын үч тобу боюнча топтолгон маалыматтардын көптүгүнөн, J147 менен азыктанган эски чычкандарда гендин экспрессиясынын жана зат алмашуунун көптөгөн аспектилери жаш жаныбарлардыкына окшош экендигин далилдөөгө мүмкүн болду. Аларда энергия алмашуусун жогорулатуу, мээнин сезгенүүсүн азайтуу жана мээдеги кычкылданган май кислоталарынын деңгээлин төмөндөтүү белгилери бар.

Дагы бир көрүнүктүү таасири, J147 эски чычкандардын мээсиндеги микровесселдерден кан агып кетишинин алдын алган. "Кан тамырлардын жабыркашы - бул жалпы эле карылыктын мүнөздүү өзгөчөлүгү, ал эми Альцгеймерде болсо, ал көп учурда начарлайт", - дейт Куррейз.

Карылык көйгөйү боюнча J-147 боюнча корутунду

J147 менен азыктанган чычкандардын энергия алмашуусу жогорулап, мээнин сезгениши азайган, изилдөөчүлөр Альцгеймер оорусу менен күрөшүүгө багытталган эксперименталдык дары-дармектерге талапкер J147 аттуу адамда күтүлбөгөн нерсе бар экендигин аныкташкан. картаюуга каршы таасирлер жаныбарларда.

Салк Институтунун командасы баңгизатка талапкердин Альцгеймер изилдөөлөрүндө колдонулбаган карылыктын чычкан моделинде жакшы иштегенин көрсөттү. Бул чычкандарга J147 дарысы колдонулганда, алардын эс тутуму жана билими жакшырып, мээдеги кан тамырлар ден-соолугу жакшырып, физиологиялык өзгөчөлүктөрү жакшырган.

J-147 Негизги депрессиялык ооруну (MDD) дарылоо

J-147 жана MDD: Фон

Негизги депрессиялык бузулуу (MDD) - бул моноамин нейротрансмиттерлеринин жетишсиздигине байланыштуу, өзгөчө 5-HT (5-гидрокситриптамин, серотонин) жана анын рецепторлорунун аномалияларына байланыштуу катуу психикалык бузулуу. Биздин мурунку изилдөөбүз роман менен курч дарылоону сунуш кылган curcumin туундусу J147 чычкандардын гиппокампасында мээден алынган нейротрофиялык фактордун (BDNF) деңгээлин жогорулатуу менен антидепрессант сыяктуу таасирлерди көрсөттү. Ушул изилдөө биздин мурунку ачылыштар боюнча кеңейтилген жана эркек ICR чычкандардын 147 күн ичинде J3 суб-курч дарылоонун антидепрессант сыяктуу таасирлерин жана анын 5-HT1A жана 5-HT1B рецепторлоруна жана анын төмөнкү агымындагы CAMP-BDNF сигнализациясына байланышкан таасирин изилдеген.

J-147 жана MDD: Чычкандар боюнча эксперименталдык туунду талдоо

методдору: J147 1, 3 жана 9 мг / кг дозаларында (тамчы аркылуу) 3 күн бою жүргүзүлүп, мажбурлап сууда сүзүү жана куйрукту токтотуу сыноолорунда (FST жана TST) кыймылсыздыкка каршы убакыт катталды. Радиолиганд милдеттүү анализ J147 менен 5-HT1A жана 5-HT1B кабылдагычка жакындыгын аныктоо үчүн колдонулган. Мындан тышкары, 5-HT1A же 5-HT1B агонисти же анын антагонисти J5 антидепрессант сыяктуу таасирлерине кайсы 147-HT кабылдагыч түрчөсү катышкандыгын аныктоо үчүн колдонулган. Төмөнкү агымдагы сигнал берүүчү CAMP, PKA, pCREB жана BDNF сыяктуу молекулалар да иштөө механизмин аныктоо үчүн өлчөнгөн.

Results: Жыйынтыгында, J147нин курч дарылоосу FSTде жана ТСТда дозго көз каранды абалда кыймылсыздык убактысын кыйла кыскартканын көрсөттү. J147 чычкандардын кортикалдык ткандарынан даярдалган 5-HT1A кабылдагычына экстракорпоралдык деңгээлде жогору болгон жана 5-HT1B рецепторунда анча күчтүү эмес. J147нин бул таасирлери 5-HT1A антагонисти NAD-299 менен алдын-ала дарылоо жолу менен бөгөттөлгөн жана 5-HT1A агонисти 8-OH-DPAT тарабынан күчөтүлгөн. Бирок, 5-HT1B кабылдагыч антагонисти NAS-181 J147нин депрессияга окшогон жүрүм-турумга тийгизген таасирин олуттуу өзгөрткөн жок. Мындан тышкары, NAD-299 менен алдын-ала дарылоо гипотампустагы CAMP, PKA, pCREB жана BDNF экспрессиясынын J147 айынан көбөйүшүн бөгөттөдү, ал эми 8-OH-DPAT бул белоктордун экспрессиясына J147 таасирин күчөттү.

Негизги депрессиялык бузулуу (MDD) боюнча J-147 боюнча корутунду

Жыйынтыгында, J147 дары-дармекке чыдамдуулук көрсөтпөстөн, 3 күндүк дарылоо мезгилинде тез антидепрессант сыяктуу таасирлерди жаратат. Бул таасирлер 5-HT1A көз каранды cAMP / PKA / pCREB / BDNF сигналдаштыруусу аркылуу жүргүзүлүшү мүмкүн.

J-147 жөнүндө көбүрөөк изилдөө

※ T-006: Бул жакшыртылган альтернатива кандайча J-147ге жасалат

※ J147 - куркуминдин табигый кошулмасынан алынган фенилгидразид.

※ J147 жарым ажыроо мээсинде 2.5 саат, плазмада 1.5 саат, адамдын микросомаларында 4.5мин, чычкан микросомаларында <4мин.

※ J147 менен өнөкөт оозеки дарылоо жүрөктүн нервин прогрессивдүү диабеттин айынан чоң миелиндүү була өткөрүү ылдамдыгынын басаңдоосунан коргогон, ал эми J147 бир дозасы тез жана убактылуу калыбына келтирилген сенсордук аллодиния.

※ J147 дарылоо процесси төмөн жөнгө салынып, APP көбөйүп жатат (APPдин туура эмес бөлүнүшү акыры Aβ пайда кылат).

※ ATP синтазасынын (ATP1A) митохондриялык α-F5 суб бирдиги J147 жогорку аффиниттүү молекулалык бута катары, буга чейин карылыктын шартында изилденген протеин ... ATP5a дозадан көз каранды ингибирлөөсү бар.

※ J147 ацилкарнитиндердин деңгээлин калыбына келтирип, митохондриялык динамикага оң таасирин тийгизет.

N NMDA кабылдагычтарында, T-006 ашыкча Са2 + агымын токтотот.

※ T-006 бул системада MAPK / ERK жолун тормоздоо жана PI3-K / Akt жолун калыбына келтирүү аркылуу коргоочу ролду ойнойт.

J Башка туундулар, мисалы 3j (дициановинил менен алмаштырылган J147 аналогу) β-амилоиддик пептиддердин олигомерленишин жана фибрилляциясын тормоздой алат жана нейрон клеткаларын β-амилоид менен шартталган цитотоксиктен сактайт.

J-147 порошогун кайдан сатып алса болот?

Бул ноотропикалык заттын мыйзамдуулугу дагы деле талаш-тартышты туудурат, бирок ал мыйзамдуу өнүмдөрдү алууга тыюу салбайт. Кантсе да, J-147 Альцгеймердин клиникалык сыноолору жүрүп жатат. Ар кандай сатуучулар боюнча J-147 бааларын салыштыруу артыкчылыгына ээ болуп, порошокту онлайн дүкөндөрдөн сатып алсаңыз болот. Бирок, көзкарандысыз лабораториялык текшерүүдөн өтүп, жарактуу жеткирүүчүлөрдөн соода кылуу керек.

Кааласаңыз J-147 сатылат, биздин дүкөн менен текшерүү. Биз сапаттын көзөмөлү астында көптөгөн ноотропторду жеткиребиз. Сиз психонавтикалык максатыңызга жараша дүңүнөн сатып алсаңыз же бир жолу сатып алсаңыз болот. Белгилей кетүүчү нерсе, J-147 баасы көп өлчөмдө сатып алганда гана достукта болот.

шилтеме

[1] Prior M, et al. Нейротрофиялык J147 кошулмасы Альцгеймер оорусу менен ооруган чычкандардын когнитивдик бузулушун калыбына келтирет. Alzheimers Res Ther. 2013 14-май; 5 (3): 25.

[2] Chen Q, et al. Когнитивдик өркүндөтүү жана Альцгеймер оорусу үчүн жаңы нейротрофиялык дары. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Карылык менен акыл-эс бузулуунун ортосундагы мамилени түшүнүүгө багытталган ар тараптуу мультиомикалык ыкма. Карылык (Олбани Нью-Йорк). 2015 Ноябрь; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / aging.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Калькутт NA, Шуберт D: Диабеттик нейропатияны дарылоо үчүн роман куркуминдин туундусу. Нейрофармакология. 2018-жыл, февраль; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Эпуб 2017-жылдын 6-ноябры. [PubMed: 29122628]

[5] Дж.Голдберг, А.Куррайс, М.Приор, В.Фишер, Ч.Чирута, Э.Ратлифф, Д.Дагерти, Р.Даргуш, К.Финли, П.Б.Эспарза-Молто, Дж.М.Куезва, П.Махер, М. Петрашек, Д.Шуберт

[6] Solomon B (октябрь 2008). "Филаменттүү бактериофаг Альцгеймер оорусун дарылоонун жаңы терапиялык куралы". Альцгеймер оорусу журналы. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Ванг М, ж.б. Альцгеймер оорусун элестетүү үчүн жаңы ПЭТ агентинин [11C] J147 биринчи синтези. Bioorg Med Chem Lett. 2013-жылдын 15-январы; 23 (2): 524-7.

[8] Prior M, et al. Альцгеймер илдетин табуу үчүн альтернатива катары нейрогендик потенциалды тандап алуу. Alzheimers Dement. 2016 Июн; 12 (6): 678-86.